El primer juego de Duke Nukem se convirtió en un clásico de los arcades en primera persona desde su lanzamiento para PC y adaptación posterior a varias consolas con diferentes grados de éxito. Luego surgieron otras versiones como Duke Nukem: Time to Kill, que rompía un poco el formato clásico de la serie, porque se veía al protagonista en tercera persona, como en un juego de Tomb Raider, justamente Duke Nukem: Zero Hour para Nintendo 64 se parece a esta última versión, pero muchos la consideran mejor en cuanto a los cambios de perspectiva, manejo de cámaras y movimientos.
El argumento en Duke Nukem: Zero Hour para N64 es bastante más complejo que en sus predecesores, y esto se refleja en los escenarios y desenvolvimiento del juego. En esta ocasión los aliens toman un paso adelante en sus intentos de aniquilar a Duke y viajan en el tiempo buscando a sus antecesores (un grupo variado de personajes que incluye heroes patriotas norteamericanos, cowboys y miembros de la nobleza británica), con el objetivo de anular la existencia de nuestro protagonista, nuestra misión, por supuesto, es evitar a toda costa que esto suceda.
Esta peculariedad de la historia hará que en los 30 niveles que componen el juego viajes a diferentes lugares y momentos históricos, donde muchas veces sorprenderás a tus enemigos con las modernas armas (mas de 20 en total) que puede usar Duke. Algunos de los lugares que recorrerás en la aventura son: Nueva York tanto en la actualidad como en una época post-apocalíptica (incluyendo etapas con disparos en la Estatua de la Libertad), el salvaje oeste e Inglaterra en la época victoriana.